Властелин жизни

В июле 1992 года была опубликована научная статья, автором которой стал иммунолог Дэвид Лейн. Суть публикации заключается в том, что белок p53 – это «страж человеческого генома». После того как ученые заключили пари в пивной, было открыто правительство клеток.

В нашем ДНК находится информация о наследовании. Белок р53 может включать и выключать гены по своему желанию. Мы зависим от этого белка, он способен вызвать смерть от инсульта, диабета, рака. Р53 – властелин жизни, который управляет клетками и отвечает за их будущее.

Медикам предстоит подробное изучение вещества р53, чтобы научиться оказывать влияние на его работу.

Про прививки

О раке стало известно давно, но его происхождение и причина долгое время оставались тайной. Благодаря массовому антипрививочному скандалу, случившемуся в 1960 году, врачи США впервые приняли решение перейти на живую вакцину от полиомиелита взамен убитой.

Медики вынуждены были признать, что массовые вакцинации детей в Советском Союзе имели лучший эффект, нежели прививки, сделанные американцам мертвой вакциной Солка. Когда ученые более подробно изучили культуру Сэбина, они выяснили, что та содержит еще один вирус, которым страдают обезьяны-резусы. Исследователи дали новому вирусу имя «SV40», который также называют «обезьяний вирус №40».

Компании, выпускавшие вакцины, решили заменить резусов обезьянами иных видов, у которых не выявлено SV40. Оказалось, что SV40 приводит к онкологии у хомяков, но об опасности для человека в 62-м году прошлого века речи еще не шло. Печально то, что прививка, включавшая SV40, была введена миллионам малышей. Солк уничтожал вирус полиомиелита с помощью вещества формалин, но оно не оказывало никакого влияния на SV40.

На сегодняшний день некоторые ученые высказывают предположение, что смерть от рака американцев, появившихся на свет в начале пятидесятых прошлого века, имеет связь с прививкой и SV40. Современным детям бояться не стоит, ведь опыт прошлых лет исключает подобные ошибки. Но история с обезьяньим вирусом активно тиражируется антипрививочниками. Возможно, на каком-либо форуме вы найдете сообщение о том, что врачи «могут все повторить».

С другой стороны, SV40 оказался не так плох. Благодаря ему ученые получили возможность отрабатывать прививки от рака на подопытных животных. В семидесятые годы прошлого века на изучение проблемы были выделены большие деньги. В проекте приняли участие десятки лучших умов планеты, в том числе и молодой Дэвид Лейн.

Дэвид Лейн появился на свет в 1952 году. Родители Лейна были уверены, что Дэвид допустил ошибку, выбрав профессию биолога. В Англии для учёного работы не было. Исследователь прекрасно понимал, что ждет его в будущем, но иного для себя не желал.

Мальчик учился плохо, в школе отставал по всем предметам, и тогда отчаявшиеся родители приняли решение подарить ему на день рождения дешевый микроскоп. Не стоит думать, что ребенок бросил все и ударился в науку, но возможность видеть то, что не доступно другим, его очень заинтересовала. Именно тогда Дэвид выбрал профессию иммунолога, чтобы всю жизнь смотреть в микроскоп и видеть то, что не видят окружающие.

Не успел Лэйн поступить в вуз, как его папа умер от рака прямой кишки. Дэвид долго помнил то тяжелое ощущение абсолютной беспомощности перед смертельной болезнью. Юный ученый определился со спецификой и занялся онкоиммунологией. Чтобы получить место ученого, он стал работать с изотопами. Напомним, что в начале семидесятых ученый мир охватил страх облучения, поэтому работать с изотопами никто не хотел.

Лэйн же был экспертом по радиоактивным белкам, меченым йодом. Ученого пригласили в проект, заключавшийся в работе над SV40. В фонде Cancer Research UK, где ученые работают над изучением проблем онкологии, в то время занимались антигеном T — основной составляющей вируса SV40, связанной с раком. Организм вырабатывает антитела, которые ищут данный антиген, но в ходе работы ученые выяснили, что организм продуцирует и другие антитела на неизвестный  белок, формирующийся в клетке при введении антигена. Белок получил название р53, так как масса молекулы данного белка в пятьдесят три тысячи раз превосходила массу протона.

Но, к удивлению исследователей, в здоровых тканях никакого белка p53 не было, да и появлялся он не из вируса. Дэвид Лейн подумал, что р53 может быть связан с опухолевым процессом. Его предположения подтвердились, когда в тканях мышей, больных раком, он выявил p53.

Так как p53 стал первым белком, неизменно возникающим в раковых клетках, к нему проявили интерес все ученые мира. Когда в 1982 году ген, воспроизводящий данный белок, был клонирован, к p53 получили доступ все желающие.

На протяжении еще десяти лет ученые высказывали различные гипотезы о назначении белка р53, но все реплики больше напоминали сказку о слепцах, ощупывавших слона. Одни ученые смело заявляли, что белок – причина онкологии, так как он всегда есть в метастазах. Кто-то находил в метастазах белок-мутант. И, надо заметить, с раком прямой кишки все было именно так: полип переходит в раковую опухоль, если рядом есть измененный p53. Были предположения о том, что натуральный p53, наоборот, убивает раковые опухоли.

Спор заинтересовал Лейна, который в то время работал над методическим руководством по определению антител. Его работа увидела свет в 1988 году и завоевала популярность. Книгу продали тиражом в сорок тысяч экземпляров. Благодаря ей Дэвид Лейн получил призвание научного мира.

Фонд рака принял решение организовать лабораторию при вузе в Шотландии. Руководителем назначили Д.Лейна. Команда ученых решила и дальше изучать p53, но долго определялась с программой. У каждого была своя версия, но требовалось прийти к единому решению. На протяжении целого дня ученые умы спорили друг с другом. Баталии проходили в одном из пабов, Лэйн же придерживался версии своей юности: p53 не связан с раковым вирусом. Он управляет геномом, выходит на передовую, если организму угрожает болезнь.

Для проверки гипотезы ученый предложил следующий эксперимент. Известно, что рак кожи возникает из-за УФ излучения. Надо было найти подопытное животное и поместить его в солярий, после чего получить образец кожного покрова и проанализировать концентрацию p53. Но на тот момент подопытных животных не нашлось, поэтому один из исследователей – ученый Питер Холл, разрешил использовать его тело для эксперимента.

Именно тогда и было заключено пари между учеными. Холл получил дозу ультрафиолета, равную двадцати минутам пребывания на открытом солнце. После этого на протяжении 14 дней Лэйн брал образец кожи с руки Холла. Он сделал 9 разрезов. Стоит заметить, что подопытный неважно переносил биопсию: на каждом разрезе появлялось воспаление. Зато удалось потвердеть предположение: действительно, p53 возникает в ответ на внешнее воздействие, угрожающее геному.

Результаты эксперимента были переданы в «Nature». Именно тогда белок p53 стали называть дирижером, властелином генома, который при поломке блокирует цикл клетки и запускает синтез белка, чтобы привести в порядок ДНК.

Опыты дали возможность иначе взглянуть на происходящее. Ученые подвели под программу эволюционную теорию Дарвина. У каждой клетки организма есть геном, который отвечает за определенную роль. До тех пор, пока у всех клеток гены одинаковые, они слаженно работают на общее дело. Но, в случае, когда геном начнет изменяться, клетки вступают в соревнование и действуют согласно теории естественного отбора. Выигрывает тот, кто сможет забрать себе ресурсы. Так проявляется разница между богатыми и бедными, одни чахнут, другие – наживаются за счет слабых. Пропасть между классами растет. Организм теряет единство и погибает. Именно это и есть рак.

Чтобы в клеточном мире был порядок, в каждой клетке должно быть правительство. Эту роль смело берет на себя р53. Его задача заключается в постоянном мониторинге ДНК. Белок р53 не дает копировать ДНК, если будет обнаружено изменение. В случае, если геном испорчен слишком сильно, так, что реабилитировать его не представляется возможным, р53 выносит клетке смертный приговор. Также поврежденная клетка приговаривается к ускоренному старению. Вещество р53 активизирует выпуск ферментов-убийц и принимает непосредственное участие в казни. Остатки убитой клетки поглощают макрофаги.

Ученые называют данный процесс передним рубежом борьбы с раком. Когда исследователи раскрыли суть белка p53, они сразу же получили ответ на вопрос: почему рак убивает химиотерапия и лучевая терапия. Из-за воздействия «химии» и от облучения больные раком клетки получают серьезные повреждения, поэтому р53 дает приказ клетке убить себя.

Безусловно, у любой власти есть оппозиция. Не обошла эта участь и белок р53. Противником р53 оказался довольно скромный белок Mdm2. Властелин жизни p53 сам же и инициирует процесс появления оппозиции. Когда все хорошо, молекулы белков p53 и Mdm2 сливаются через двадцать минут. Все идет в протеазу — смесь, больше напоминающая мясорубку из белков. В случае, когда при очередном мониторинге ДНК властелин жизни обнаруживает повреждение, его молекула входит в контакт с остатком фосфорной кислоты таким образом, что противник не в состоянии пробраться к нему и утащить в компостную кучу. Здесь управляющий генома приобретает эксклюзивные полномочия. Количество белка p53 растет до тех пор, пока не будут устранены все неполадки. Если от генома перестанут поступать сигналы о поломке, не использованный белок p53 будет списан. Концентрация вещества упадет до нулевых значений. Именно это и видел Д.Лейн на кусочках кожи своего помощника.

Но p53 не приведение, это абсолютно реальный ген, который тоже может подвергнуться мутации. Если был изменен сам р53, то работа оппозиции прекращается, отдается приказ о делении и экспорте мутации, а также о создании ферментов, на основе которых будут сформированы опухолевые сосуды. Больная клетка дает потомство, она поглощает все новые и новые ресурсы, возникает опухоль.

Известно, что мутировавшие гены приводят к семидесяти процентам всех раковых образований, но хорошо то, что у каждого вида онкологии есть собственная мутация p53, которую можно выявить при тщательном исследовании.

Таким образом, Лейн выяснил, что его отца убило конкретное изменение аминокислоты в конкретном месте молекулы.

Опухолевая клетка продуцирует фактор роста VEGF, запуская образование питающего её сосуда. Опухоль окружается сосудами, словно клешням рака. Поэтому заболевание и получило столь звучное название – рак. Белок p53 здоровых клеток в войне с раком гасит избыток фактора роста VEGF.

Ученые задумались над тем, как оказать помощь «стражу», если мутации p53 отсутствуют. Ведь количество таких больных очень велико – свыше одиннадцати миллионов. Исследователи высказали предположение, что концентрацию властелина можно увеличить, если подавить всех противников.

В 2004 году Л.Василеву удалось выделить белок Mdm2 в организме мышей, что привело к уничтожению раковых опухолей у всех подопытных грызунов. В 2010 году было решено опробовать схему лечения на больных с липосаркомой.

Почему люди умирают?

Пока что окончательные итоги не опубликованы, но исследователи в частных беседах не столь оптимистичны. В человеческом геноме важна и нужна оппозиция «властелину жизни». С помощью этого белка p53 попадает в митохондрию, после чего активизируется процесс уничтожения онкологической клетки. Если не будет Mdm2, то «властелин» будет работать при любом режиме и даст разрешение на копирование мутировавшей ДНК, позволяя больным клеткам воспроизводить численность.

Но, если выключить белок p53 и поручить управление оппозиции, клетки очистят память и превратятся в стволовые. Арнольд Левин не зря заметил, что белок p53 стоит не только на страже генома, но и эпигенома. Благодаря ему клетка получает уникальность, наподобие того, как на планете все люди похожи друг на друга, но у каждого — свое воспитание и интересы.

Опыт с ингибитором не стоит считать провальным, ведь после него диагностика раковых заболеваний стала лучше. Ежедневно в теле человека «властелин» списывает пятьдесят миллиардов поврежденных клеток, не подлежащих ремонту. Если есть опухоль, то около десяти миллионов из этого мусора – раковые клетки.

Сегодня по анализу ДНК можно узнать, есть ли в организме раковые клетки. Эта информация играет большую роль, позволяя врачам принять правильное решение о необходимости применения химиотерапии.

Всего лишь за 25 лет количество работ о белке р53 превысило пятьдесят тысяч. Нам известно о двух тысячах генах, которые p53 выключает и включает, но по предположениям биоинформатиков в нашем организме их намного больше. Очень скоро человек не сможет удержать в голове все знания о белке p53. Эту задачу должен будет взять на себя суперкомпьютер.